Основные события происходят в 2277 году, спустя 200 лет после ядерной войны с Китаем и 36 лет после событий Fallout 2 на месте бывшего Вашингтона и округа Колумбия, ныне известного как Столичная пустошь (Capital Wasteland). По сравнению с пустошами Западного побережья Столичная пустошь очень мала, однако насыщена примечательными объектами и населёнными пунктами. В игре есть ряд строений, как фиктивных, существующих в рамках вселенной Fallout (фабрика Nuka-Cola, автомобильный завод Crysalis, Анкориджский мемориальный комплекс), так и реальных архитектурных памятников (Монумент Вашингтона, Мемориал Линкольна, Капитолий, Пентагон) а также кратер на месте Белого дома, разрушенного ядерным ударом.

Столичная Пустошь стала ареной для выживания и влияния различных группировок, начиная от оседлых жителей небольших городков (некоторые насчитывают не более десятка жителей), беспринципных рейдеров, супермутантов, одичавших и обычных гулей (мутированные радиацией люди) и заканчивая организованными группировками, такими как работорговцы, Братство Стали, отколовшиеся от них Изгои, Компания Коготь и Анклав. Стороны ведут непрерывную войну между собой за каждый стратегически важный объект.
.